quarta-feira, 4 de junho de 2008

remedinhos X neurotóxicos: ação da pralidoxima

Oximas são compostos de fórmula genérica R1R2CNOH e podem ser formadas pela ação da hidroxilamina em aldeídos ou cetonas. As oximas destinam-se a combater o envenenamento por agentes de nervos, como o VX. Esses venenos agem inibindo a ação da acetilcolinesterase, enzima responsável pela degradação da acetilcolina, ao fosforilarem um resíduo de serina do sítio ativo daquela. O excesso de acetilcolina, por sua vez, provoca graves alterações fisiológicas, conforme demonstrado no artigo sobre neurotóxicos. As oximas atuam pela retirada do fosfato do sítio de catálise desta. Nessa reação, tanto a pralidoxima quanto o agente tóxico organofosforado são inativados.
O grande problema na contaminação por organofosforados consiste na lenta recuperação da ação da acetilcolinesterase naturalmente. Procurando um composto que reagisse nucleofilicamente com o fosfato contaminante do sítio ativo daquela enzima, achou-se satisfatório o desempenho da hidroxilamina in vitro. Entretanto, altas concentrações desse composto não são toleradas pelos seres vivos.
Assim, tendo conhecimento de um sítio aniônico da enzima situar-se a 7 nm do sítio esterásico da mesma, procurou-se sintetizar moléculas convenientes, que interagissem com o centro ativo da proteína de modo que a hidroxilamina fosse incorporada a uma estrutura com um átomo de hidrogênio quaternário do composto que ficasse em uma posição conveniente. Várias oximas foram testadas, entre elas, a pralidoxima.
Em concentrações acima da ótima, a pralidoxima, paradoxalmente, funciona como inibidor da acetilcolinesterase, tal como os venenos que ela combate. Entretanto, como a ligação acetilcolinesterase-pralidoxima é reversível, ao contrário dos organofosforados, este composto pode ter uma função protetora contra estes venenos. Esse efeito farmacológico é desprezível, contudo.
Quando usado concomitantemente com a atropina, os efeitos colaterais desta podem ser acentuados, especialmente quando a dose de atropina é grande e a administração de pralidoxima é retardada.
No caso de envenenamento por agentes de nervos em adultos, recomenda-se administrar 600 mg de pralidoxima intramuscular. A dose pode ser repetida 15 min após e, ainda , mais 15 min depois, caso seja necessário.

Postado por Bruno C. R. Amaral.
Bibliografia:
http://en.wikipedia.org/wiki/Oxime
http://en.wikipedia.org/wiki/pralidoxime
http://www.drugs.com/cons/pralidoxime.html http://www.scielo.br/scielo.php?pid=S0103-50532006000500022&script=sci_arttext
http://allchemy.iq.usp.br/pub/metabolizando/ba57005d.doc
SILVA GONÇALVES, Darlan da [et alli].Molecular dynamics of the interaction of pralidoxime an deazapralidoxime with acetylcholinesterase inhibited by the neurotoxic agent tabun. Journal of the Brazilian Chemical Society. vol.17 no.5 São Paulo. Sep./Oct. 2006.

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